深圳市罗湖医院精准医学研究团队发现膀胱癌复发“预警基因”——膀胱癌复发元凶“MLL基因”

近期，由深圳市罗湖医院精准医学研究团队主导，联合中国科学院生物物理研究所、深圳市第二人民医院，在膀胱癌复发方面取得了新的进展，相关研究成果已被国际癌症杂志Oncotarget（影响因子6.359）在线接收发表。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。此外，与其它癌症相比，膀胱癌手术后的复发率比较高（大约70%）。到目前为止，针对膀胱癌复发的遗传分析还处于研究的起始阶段，同时分子靶向药物并没有批准上市。

随着基因测序诊断技术广泛应用于临床诊断，研究团队通过收集37例膀胱癌患者样本（其中有20例原发性膀胱癌和17例术后复发膀胱癌）进行全外显子测序，发现了MLL、EP400、PRDM2、ANK3、CHD5五个基因有显著的突变发生，其中原发性膀胱癌患者中并未检出MLL基因突变，而复发性膀胱癌患者则检测出MLL、EP400、PRDM2基因有显著的高频突变，然而发现有4个复发性膀胱癌患者组织中检测出MLL基因特异的非同义体细胞突变，相比较过去研究报道的MLL基因突变可能导致其功能的缺失，我们发现膀胱癌复发过程中MLL基因的功能增强。

MLL基因编码在早期胚胎发育及血细胞生成过程中起到关键的转录共刺激因子的作用，MLL家族可特异地进行甲基化修饰组蛋白H3，这种修饰过程与染色体的转录激活区域有着密切关系。因此，我们通过CRISPR/CAS9基因编辑技术在膀胱癌细胞系中定点诱导MLL基因突变后发现MLL的mRNA及蛋白表达水平均无明显的改变，但是显著增加了组蛋白H3的甲基化修饰，并且上调了下游基因GATA4和ETS1的表达量，同时尝试诱导MLL基因突变的膀胱癌细胞耐药性验证试验后，发现其对表阿霉素（膀胱癌的化疗药物）产生了抗药性，且在蛋白水平上高表达了GATA4和ETS1。

有趣的是，我们发现高表达GATA4和ETS1的复发膀胱癌患者术后的生存期明显缩短。因此，所有的研究结果表明，MLL基因突变能够成为复发膀胱癌诊断及临床治疗的生物靶标，但是MLL突变细胞的表达谱及GATA4/ETS1诱导膀胱癌细胞抗药性机制任有待进一步探讨。